2023年1月，我校藥學院郭棟教授團隊與天津醫(yī)科大學陳宇鵬教授、張麗榮教授團隊合作在Journal of Hepatology (IF:30.083)在線發(fā)表題為“Multi-omics profiling of cholangiocytes reveals sex-specific chromatin state dynamics during hepatic cystogenesis in polycystic liver disease”的研究成果，通過對多囊肝病膽管上皮細胞的多組學聯(lián)合分析，揭示了多囊肝病囊腫發(fā)生過程中性別特異性的染色質狀態(tài)的動態(tài)變化，并為多囊肝病治療提供了潛在的個體化表觀遺傳干預策略。

多囊肝病是一種臨床上較為常見的遺傳性肝臟疾病，其主要特征為進行性增大的多發(fā)性肝臟囊腫，囊腫壓迫正常組織，引發(fā)炎癥反應，導致肝功能受損。目前臨床上針對多囊肝病患者的治療方法療效有限，過高的復發(fā)率和并發(fā)癥使得患者最終僅能通過肝移植維持生命，因此亟需開發(fā)治療和延緩疾病進展的新的干預策略。另外，多囊肝病的疾病嚴重程度在臨床上表現出顯著的性別差異，女性患者發(fā)病率和嚴重程度均高于男性患者。女性荷爾蒙，特別是雌激素，是多囊肝病疾病發(fā)展的重要危險因素之一，但是這種性別差異的潛在分子機制以及雌激素及其受體在多囊肝病中的作用尚不清楚。

肝臟中的膽管上皮細胞是多囊肝病的主要受累細胞。在多囊肝病的疾病進展過程中，膽管上皮細胞由終末分化靜止狀態(tài)轉變?yōu)檫^度增殖狀態(tài)，并獲得分泌的功能，是疾病進展的最為關鍵的細胞生物學轉變，但是上述膽管上皮細胞命運轉變背后的分子機制尚不清楚。已有大量研究表明表觀遺傳調控在調節(jié)細胞命運轉變過程中發(fā)揮重要作用，但表觀遺傳調控是否參與多囊肝病的疾病進展、是否與疾病進展的性別差異相關、能否靶向表觀調控機制干預疾病進展仍不清楚。

為探索多囊肝病疾病進展中的轉錄和表觀遺傳調控機制，作者首先分離了疾病進展不同階段雄性和雌性多囊肝病小鼠模型的原代膽管上皮細胞，通過ATAC-seq和多種組蛋白修飾的ChIP-seq分析探討多囊肝病進程中的染色質狀態(tài)改變。染色質開放性的分析結果表明，雄性和雌性多囊肝病小鼠的膽管細胞在囊腫進展過程中染色質開放性均普遍增加。進一步通過多種組蛋白修飾的檢測，并聯(lián)合RNA-seq轉錄組分析，作者發(fā)現在多囊肝病雄性小鼠膽管細胞囊腫相關基因的調節(jié)區(qū)域發(fā)生了H3K9me3向H3K9ac修飾的轉變。功能學的實驗結果表明，通過藥物抑制H3K9ac乙酰化轉移酶或H3K9me3去甲基化酶可有效減緩雄性多囊肝病小鼠的囊腫生長和疾病進展。

雖然對多囊肝病雌性小鼠的膽管上皮細胞染色質狀態(tài)變化的分析同樣發(fā)現了與雄性患病小鼠類似的H3K9修飾轉變，但意外的是，靶向H3K9修飾的藥物干預并不能有效延緩雌性患病小鼠的疾病進程。進一步的分析發(fā)現，H3K9修飾轉變在雄性和雌性患病小鼠的膽管細胞中調控不同類型的靶基因表達，雌性小鼠中H3K9修飾轉變調控的基因與囊腫進展關系并不顯著。上述結果提示雌性患病小鼠促囊腫進展基因的表達可能與其他組蛋白修飾相關。進一步分析發(fā)現，H3K27ac修飾在雌性多囊肝病膽管上皮細胞中特異性增加，并與促囊腫進展相關基因表達顯著相關。通過轉錄因子調控網絡分析，作者發(fā)現以雌激素受體α（ERα）為核心的轉錄因子調控網絡可能參與建立和維持雌性患病小鼠特異的染色質狀態(tài)改變。

綜上，該研究繪制了多囊肝病疾病進展過程中膽管上皮細胞命運轉變的染色質動態(tài)變化圖譜，闡釋了性別特異性的表觀修飾轉變。這一工作為多囊肝病患者提供了潛在的性別特異的個體化表觀遺傳治療策略。（圖1）

圖1模式圖

天津醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院博士研究生冀蓉潔、碩士研究生陳嘉源和徐州醫(yī)科大學謝嶼陽博士為論文的共同第一作者。天津醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院陳宇鵬/張麗榮教授和徐州醫(yī)科大學郭棟教授為該研究的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金、天津市杰出青年項目、江蘇省優(yōu)秀青年項目等科研項目的支持。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.12.033